原文作者：Michael Eisenstein
研究人員正在努力將有關(guān)綠茶的可觀的臨床前研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為實(shí)實(shí)在在的益處。
啜飲清茶一杯，可謂人生一大樂事——世俗煩憂皆拋腦后。但是，有人認(rèn)為這種提神醒腦的飲品可能具有更大的滋養(yǎng)效果：有證據(jù)顯示，茶或是茶的部分化學(xué)成分能夠抗癌。這種前景極具吸引力，但是經(jīng)過幾十年的人口健康研究，甚至于癌癥患者身上的臨床試驗(yàn)，學(xué)界依然無法在此問題上達(dá)成明確共識。
綠茶含有兒茶素，包括表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)。
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研究人員在觀察到癌癥發(fā)病率的地域性差異后，嘗試鑒定與之相關(guān)的生活方式因素。在此過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)茶，尤其是綠茶可能具有預(yù)防癌癥效果的線索。“人口研究清楚地表明，在亞洲國家，尤其是日本和中國，臨床顯著前列腺癌的發(fā)病率明顯較低，而該地區(qū)的茶消費(fèi)量占全球總量的35%。”美國莫非特癌癥研究中心的癌癥預(yù)防研究人員Nagi Kumar說，“正是因?yàn)槟切┏醪窖芯拷Y(jié)果，我們才開始深入研究起來的。”
20世紀(jì)80年代和90年代的早期流行病學(xué)調(diào)查雜亂無章，難以解讀，而且得出的結(jié)果是互相矛盾的，但是旨在探索茶的成分分子對于癌細(xì)胞的藥理效果的實(shí)驗(yàn)令人鼓舞?！斑@些化合物在許多實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃图?xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中都表現(xiàn)得很好。”威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的癌癥研究人員Hasan Mukhtar說。
但是在化學(xué)預(yù)防領(lǐng)域，許多人的一腔熱情被臨床試驗(yàn)結(jié)果澆滅了——臨床試驗(yàn)或是沒有得出有效結(jié)果，或是只顯示出輕微效果。“當(dāng)別人問我茶是否能預(yù)防癌癥時(shí)，我會說‘能吧，不能吧，也許吧’。”從事茶成分藥理學(xué)研究已逾30年的羅格斯大學(xué)教授楊中樞說?！皠游镅芯拷Y(jié)果十分可觀，但是人類研究并未產(chǎn)生明確結(jié)論?！?/span>
細(xì)觀茶葉
綠茶的藥用價(jià)值主要與兒茶素有關(guān)。其中最重要的當(dāng)屬表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)，一杯綠茶中的兒茶素通常包含60–65%的EGCG，濃度可達(dá)咖啡因中含量的10倍。EGCG對培養(yǎng)的癌細(xì)胞和小鼠腫瘤模型都具有非常顯著的藥理效果（參見“一杯茶的臨床潛力”）?！皠游镅芯匡@示EGCG是活性最強(qiáng)的化合物。”楊中樞說。但是在許多情況下，對于動物有效的劑量可能并不適用于人類；在某些研究中，動物在實(shí)驗(yàn)期間只飲用綠茶或包含兒茶素的溶液。
楊中樞指出，EGCG的一大顯著特點(diǎn)是對大量不同的生物分子具有強(qiáng)大的親和力。Kumar說這種親和力意味著EGCG會“影響大量的癌變標(biāo)志物”。一個常見發(fā)現(xiàn)是EGCG會引起腫瘤細(xì)胞自毀，這個過程被稱為細(xì)胞凋亡；但是鄰近健康組織不會受到影響。Kumar認(rèn)為EGCG可能是通過抑制蛋白酶體做到這一點(diǎn)的，癌細(xì)胞會利用蛋白酶體分解原本會促進(jìn)細(xì)胞凋亡的生物分子。EGCG和其他兒茶素也能夠阻止有毒活性氧類（ROS）形成，這些活性氧類會造成嚴(yán)重的細(xì)胞損傷，促進(jìn)癌細(xì)胞生長。
這種種機(jī)制究竟通過什么方式促進(jìn)形成EGCG的整體抗癌效果，研究人員一時(shí)還難以確定，但是大量臨床前研究已經(jīng)清楚地證明了EGCG的潛在治療價(jià)值。2009年楊中樞發(fā)表的一篇綜述發(fā)現(xiàn)，在已發(fā)表的147項(xiàng)涉及茶或茶萃取物的動物研究中，有133項(xiàng)證明了茶或茶萃取物對于多種癌癥具有有效預(yù)防或生長抑制作用【1】。但是，原因不僅僅在于EGCG：EGCG在細(xì)胞培養(yǎng)物中會獨(dú)立產(chǎn)生強(qiáng)效作用，但是似乎無法獨(dú)立在機(jī)體中產(chǎn)生治療效果。“僅有EGCG在體內(nèi)環(huán)境中并不會發(fā)生作用?！?/strong>Kumar說，“得將所有兒茶素混合起來使用?！?/span>
可惜，茶對于人類的醫(yī)療價(jià)值一直難以得到證明。大部分的早期流行病學(xué)調(diào)查都采用個案對照研究，即查看癌癥患者的病史、生活方式和潛在病原的環(huán)境暴露史，并與特定群體中的健康個體進(jìn)行對比。許多研究人員在這些研究的基礎(chǔ)上提出飲用綠茶能在一定程度上預(yù)防癌癥，但是荷蘭馬斯特里赫特大學(xué)的流行病學(xué)家Piet van den Brandt提醒應(yīng)該謹(jǐn)慎一些。他說：“這些個案對照研究是在上世紀(jì)70到90年代完成的，很多人懷疑其中可能存在回憶偏差或選擇偏差?！?/strong>這類研究的一個缺點(diǎn)是它們依賴于研究對象對于過去行為的自陳報(bào)告。此外，研究結(jié)果可能受到癌癥患者確診時(shí)的生活方式變化的影響，如飲食發(fā)生改變。因此，van den Brandt等人更偏向于隊(duì)列研究——對大規(guī)模群體進(jìn)行為期多年的前瞻性追蹤。
流行病學(xué)研究在調(diào)查茶的效果時(shí)所得出的結(jié)論還可能因?yàn)槠渌麑】稻哂懈笥绊懙纳罘绞揭蛩囟缮弦粚硬淮_定性，比如吸煙。1994年，一項(xiàng)來自上海的高引個案對照研究顯示，綠茶對食道癌具有性別特異性預(yù)防效果【2】。但是，楊中樞（未參與研究）解釋說之所以只在女性群體中觀察到防癌效果，是因?yàn)樵谘芯窟M(jìn)行期間，75%的男性吸煙，而僅有極少數(shù)女性吸煙。剔除這一混雜效應(yīng)后的數(shù)據(jù)表明，飲茶和癌癥風(fēng)險(xiǎn)下降60%相關(guān)——只限于不吸煙的人。
雖然面臨諸多挑戰(zhàn)，但是已有若干大型隊(duì)列研究證明了綠茶對于防癌的一些有益效果。2016年發(fā)表的一項(xiàng)研究追蹤調(diào)查了超過16.4萬名中國男性在1990年到2006年間的健康狀況，將經(jīng)常飲用綠茶與癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)下降8–21%關(guān)聯(lián)了起來【3】。在歐洲，van den Brandt及其同事從1986年開始，一直在追蹤茶和其他飲食因素對于12萬中年男性和女性的長期健康的影響。他們的研究是荷蘭隊(duì)列研究（Netherlands Cohort Study）的一部分。Van den Brandt發(fā)現(xiàn)，就男性而言，隨著飲茶增加，癌癥死亡率、心血管疾病死亡率和整體死亡率均有所下降【4】。“但是這種關(guān)系似乎是非線性的——存在最佳攝入量。”他說。每日飲茶三杯，效果最佳。有趣的是，對于茶和咖啡飲用量幾乎相等的男性，其死亡率下降幅度最明顯，這表明咖啡可能也具有有益健康的效果。不同于上海的隊(duì)列研究，van den Brandt沒有在飲茶的女性身上觀察到明顯的有益健康的效果。
尋找答案
許多研究團(tuán)隊(duì)都通過臨床試驗(yàn)探究綠茶對于癌癥的影響。在這些試驗(yàn)中，EGCG和茶的其他成分被當(dāng)作治療劑或預(yù)防劑使用。由于泡茶的方式有很多，不同方式會影響一杯茶的濃度和容量，進(jìn)而可能影響茶對人的生理性效果，因此臨床研究人員一般采用界定清晰的茶萃取物——復(fù)制了一杯濃綠茶的兒茶素成分，并且能以膠囊形式攝取。
許多試驗(yàn)都將重點(diǎn)放在茶萃取物的安全性和生物利用度上，生物利用度是一個突出問題，因?yàn)镋GCG會快速排出體外。但是，口服綠茶萃取物也表現(xiàn)出一定的抑制前列腺癌和結(jié)腸直腸癌進(jìn)展的潛力【5，6】。2006年，意大利的一項(xiàng)小型研究顯示，此類萃取物或許能預(yù)防癌前前列腺增長轉(zhuǎn)變?yōu)榘┌Y【6】。研究分為30人的治療組和30人的安慰劑組，一年后，在治療組中僅觀察到了一例惡性腫瘤，而在安慰劑組觀察到了9例。Kumar及其同事在2015年開展的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)未能證明綠茶對于預(yù)防前列腺癌具有統(tǒng)計(jì)顯著性效果，不過他們觀察發(fā)現(xiàn)，相對于安慰劑組，治療組的某些癌前病變有所減少【7】?！皩τ谝环N潛伏期如此之長的疾病，我認(rèn)為這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)非常了不起?！?/span>
茶萃取物比現(xiàn)泡茶容易再現(xiàn)，但是也存在一定的安全隱患。截至目前，臨床試驗(yàn)中發(fā)生的不良事件基本上都是微小可控的；在某些情況下，更多的是因?yàn)榭Х纫蚨莾翰杷亍５菞钪袠刑嵝颜f，高劑量的EGCG會帶來肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，這個問題已在一般為了減重而服用高劑量OTC茶制膳食補(bǔ)充劑的人群中出現(xiàn)了?！拔疫€沒發(fā)現(xiàn)因?yàn)轱嫴瓒l(fā)肝毒性的，”他說，“但是當(dāng)你把一切融合進(jìn)一個膠囊中就不一樣了，目前已有30多份因?yàn)椴柚粕攀逞a(bǔ)充劑引發(fā)毒性的臨床報(bào)告?！辈痪弥?，歐洲當(dāng)局建議對這類補(bǔ)充劑展開進(jìn)一步的調(diào)查，可能預(yù)示著將收緊監(jiān)管要求。
這個問題之所以引起關(guān)注，是因?yàn)榻刂聊壳霸谠囼?yàn)中觀察到的微弱抗癌效果表明，要真正起到預(yù)防癌癥的作用，所需的EGCG劑量可能要高于一杯茶所含有的量。若干研究團(tuán)隊(duì)正在探索運(yùn)用基于納米技術(shù)的策略，更加有針對性地利用兒茶素的這種效果。Mukhtar及同事已經(jīng)開發(fā)出了一種膠囊化EGCG劑型，它在臨床前模型中可以靶向前列腺組織，抑制腫瘤生長。新加坡科技研究局生物工程與納米科技研究院的Motoichi Kurisawa及其同事甚至發(fā)現(xiàn)，EGCG本身可被修改為藥物遞送工具，不僅能在機(jī)體內(nèi)運(yùn)送其他抗癌藥，還能增強(qiáng)它們的藥效。Kurisawa團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在小鼠模型中證明了這些EGCG納米載體的有效性，包括一種劑型的腎癌藥舒尼替尼，它可以顯著緩解與正常給藥方案相關(guān)的毒性。Kurisawa指出，舒尼替尼的一般注射劑量為40毫克/公斤體重?！暗?，按照5毫克/公斤的劑量注射我們的納米復(fù)合體，我們觀察到了非常顯著的腫瘤生長抑制效果?！彼f。
苦澀之味
由于只有非常有限的臨床效果證據(jù)，在制定癌癥研究預(yù)算時(shí)，茶越來越難成為考慮重點(diǎn)。“現(xiàn)在如果你研究的是綠茶，你無法得到任何資助?！?/strong>Mukhtar說。
在楊中樞看來，這是化學(xué)預(yù)防研究面臨的普遍問題。人體內(nèi)的干預(yù)研究費(fèi)用高昂，而且一般鮮少出成果。一個著名的例子是十年前的硒與維生素E預(yù)防癌癥的隨機(jī)對照試驗(yàn)（SELECT），耗資1.14億美元，卻沒有發(fā)現(xiàn)任何有益效果。身為一家大型癌癥研究中心的臨床研究人員，Kumar抱持著一種更加樂觀的看法，但是她也承認(rèn)天然產(chǎn)品和化學(xué)預(yù)防面臨著來自更加強(qiáng)大的新療法的激烈競爭，比如已經(jīng)開始產(chǎn)出可觀成果的免疫療法?！拔覀兛偸桥旁趧e人后面。”她說。缺乏強(qiáng)大的商業(yè)模式使問題更加嚴(yán)峻：制藥公司沒有動力進(jìn)行投資，對一種便宜而常見的產(chǎn)品開展試驗(yàn)。
一直以來，未能證明茶具有直接的抗癌效果，令人大感失望，同時(shí)這也突出了研究食物和天然產(chǎn)品的醫(yī)療價(jià)值所固有的困難。但是，楊中樞在其他類型的研究中看到有更強(qiáng)大的證據(jù)證明茶的健康效果，這或許也有助于降低長期患癌風(fēng)險(xiǎn)，比如通過預(yù)防代謝綜合征的發(fā)生?！?strong>如果茶能夠減輕體重，降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，那樣也能降低患癌風(fēng)險(xiǎn)?！彼f，“我們希望大型隊(duì)列研究可以為我們提供更加有理有據(jù)的答案。”
原文以Tea’s value as a cancer therapy is steeped in uncertainty為標(biāo)題
發(fā)布在2019年2月6日《自然》OUTLOOK上
參考資料：
【1】Yang, C. S., Wang, X., Lu, G. & Picinich, S. C.?Nature Rev. Cancer?9, 429–439 (2009).
【2】Gao, Y. T.?et al. J.?Natl Cancer Inst.?86, 855–858 (1994).
【3】Liu, J.?et al.?Eur. J. Epidemiol.?31, 853–865 (2016).
【4】van den Brandt, P. A.?Eur. J. Epidemiol.?33, 183–200 (2018).
【5】Shin, C. M.?et al.?Clin. Nutr.?37, 452–458 (2018).
【6】Bettuzzi, S.?et al.?Cancer Res.?66, 1234–1240 (2006).
【7】Chung, J. E.?et al.?Nature Nanotechnol.?9, 907–912 (2014).
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Nature|doi:10.1038/d41586-019-00397-2
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